中标9项的新兴国自然热点：UFMylation修饰该如何研究？

近年来，UFM化研究由于其在生物医学领域的巨大潜力，成为了国家自然科学基金的新晋热点领域，众多项目获得了资助。

UFMylation 是一种相对较新的蛋白质翻译后修饰过程，属于类泛素化修饰，涉及一种叫做UFM1（Ubiquitin-fold modifier 1）的小分子蛋白。这种修饰在细胞应答中扮演重要角色，尤其是在应对细胞应激和维持细胞稳态方面。UFMylation 过程主要包括UFM1蛋白的活化、结合和连接到目标蛋白上。UFM1与其E1激活酶（如UBA5）、E2结合酶（如UFC1）和可能的E3连接酶一起作用，将UFM1与特定蛋白质共价连接。这一过程在多种细胞途径中被观察到，尤其是在内质网应激反应和细胞周期调控中。

UFM1激活机制

UFMylation 与多种疾病的发生发展有密切的关系：

神经系统疾病：一些研究表明，UFMylation 在神经退行性疾病中可能起到保护作用，通过维持细胞内蛋白质的正常折叠和功能来抵御病理状态。

肿瘤：UFMylation 在某些癌症中被发现异常，这可能影响细胞周期的正常调控和细胞死亡路径，进而促进肿瘤生长和发展。

炎症和免疫反应：UFMylation 可能通过调节炎症信号通路中的关键蛋白来影响免疫细胞的功能，影响炎症和免疫应答。

UFMylation 受到关注的主要原因包括：

调控网络的复杂性：UFMylation 影响多个细胞途径，其复杂的调控网络和广泛的生物学功能使其成为细胞机能研究的重要方面。

疾病相关性：UFMylation 在多种疾病中的作用表明，这种修饰过程可能是潜在的疾病治疗靶点，特别是对于那些目前治疗手段有限的疾病。

新的治疗策略：通过靶向UFMylation过程中的关键酶和调节因子，可能开发出新的药物，用于治疗相关疾病。

下面来看几篇高分文献的研究

1. UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity

《Molecular Cell》IF：16.0

摘要：UFM化是一种新兴的泛素样翻译后修饰，可调节各种生物过程。UFM化途径的失调会导致人类疾病，包括癌症。然而，UFM化在T细胞中的生理作用仍不清楚。在这里，我们报告了在T细胞中具有条件敲除（cKO）Ufl1（一种UFM化E3连接酶）的小鼠表现出有效的肿瘤控制。单细胞RNA测序分析显示，Ufl1 cKO小鼠中肿瘤浸润性细胞毒性CD8 T细胞增加。从机制上讲，UFL1 促进 PD-1 UFMylation 以拮抗 PD-1 泛素化和降解。此外，AMPK 在 Thr536 位点磷酸化 UFL1，破坏 PD-1 UFMylation 以触发其降解。值得注意的是，T 细胞中的 UFL1 消融可减少 PD-1 UFM 化，从而破坏 PD-1 的稳定性并增强 CD8 T 细胞活化。因此，携带肿瘤的Ufl1 cKO小鼠对抗CTLA-4免疫治疗有更好的反应。总的来说，我们的研究结果揭示了UFM化在T细胞中的关键作用，并强调了UFL1是癌症治疗的潜在靶点。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38377992/）2024-03

2. KIF11 UFMylation Maintains Photoreceptor Cilium Integrity and Retinal Homeostasis

《Advanced Science》IF：15.1

摘要： 感光器纤毛对于维持视网膜的结构和功能至关重要。然而，光感受器纤毛完整性和视网膜稳态的分子机制在很大程度上是未知的。本文表明，驱动蛋白家族成员11（KIF11）位于光感受器的过渡区（连接纤毛），并在协调纤毛完整性中起着至关重要的作用。KIF11 耗竭导致感光细胞纤毛轴突和膜盘畸形，导致感光细胞变性和整个视网膜膜疣样沉积物的积累。机理研究表明，KIF11的稳定性受其UFM化和泛素化之间的相互作用的调节;KIF11 在赖氨酸 953 位点的 UFMylation 抑制其 synoviolin 1 的泛素化，从而阻止其蛋白酶体降解。KIF11 的赖氨酸 953 到精氨酸突变体比野生型 KIF11 更稳定，并且在逆转 KIF11 耗竭诱导的睫状体和视网膜缺损方面也更有效。这些发现确定了 KIF11 UFMylation 在维持光感受器纤毛完整性和视网膜稳态中的关键作用。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38666385 /）2024-04

3. Mono-UFMylation promotes misfolding-associated secretion of α-synuclein

《Science Advances》IF：13.6

摘要：应激细胞通过非常规蛋白质分泌 （UcPS） 途径分泌缺乏信号序列的错误折叠蛋白质，但错误折叠的蛋白质如何在 UcPS 中选择性靶向尚不清楚。在这里，我们报告说，错误折叠的 UcPS会受到一种名为泛素折叠修饰剂 1 （UFM1） 的泛素样蛋白的修饰。使用 α-突触核蛋白（α-Syn）作为 UcPS 模型，我们表明突变 α-Syn 中的 UFMylation 位点或 UFMylation 系统的遗传抑制可减轻 α-Syn 分泌，而 UFBP1（内质网相关 UFMylation 连接酶复合物的组成部分）的过表达增强了哺乳动物细胞和模式生物体中的 α-Syn 分泌。UFM1 本身与α-Syn 共同分泌，血清 UFM1 水平与 α-Syn 水平相关。由于 UFM1 可以被泛素特异性肽酶 19 （USP19） 直接识别，这是一种先前建立的已知与多种伴侣活性相关的 UcPS 刺激因子，因此 UFMylation 可能促进 USP19 的底物结合，从而允许严格和规范地选择错误折叠的蛋白质以进行分泌和蛋白毒性应激缓解。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38489364 /）2024-03

4. UFL1 triggers replication fork degradation by MRE11 in BRCA1/2-deficient cells

《Nature Chemical Biology》IF：14.8

摘要：研究发现，在BRCA1/2缺陷肿瘤中，稳定停滞的复制叉已成为推动对聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制剂耐药性的关键机制。我们发现UFL1（一种特异性UFM1 E3连接酶）是调控复制叉稳定性及BRCA1/2缺陷细胞对PARP抑制剂反应的关键调节器。在复制应激下，UFL1定位于停滞的复制叉，并催化PTIP的UFMylation，PTIP是MLL3/4甲基转移酶复合体的组成部分，特别是在赖氨酸148位点。这一修饰促进了PTIP-MLL3/4复合体的组装，导致在停滞的复制叉处H3K4me1和H3K4me3的富集，并随后招募MRE11核酸酶。因此，UFL1的缺失、PTIP UFMylation的破坏或UFM1蛋白酶UFSP2的过表达，可以保护新生DNA链免受广泛降解，并在BRCA1/2缺陷细胞中赋予对PARP抑制剂的耐药性。这些发现为理解BRCA1/2缺陷细胞中叉不稳定性的过程提供了机制洞见，并为治疗BRCA1/2缺陷肿瘤提供了潜在的治疗途径。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38649452 /）2024-04

5. Targeting the MCP-GPX4/HMGB1 Axis for Effectively Triggering Immunogenic Ferroptosis in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

《Advanced Science》IF：15.1

摘要：诱导铁死亡可抑制体外癌细胞，但其在体内治疗中的作用存在争议。由铁死亡肿瘤细胞激活的免疫抑制细胞可促进残留肿瘤细胞的生长，这阻碍了在肿瘤治疗中应用铁死亡刺激的发展。本研究旨在识别一种新策略，用于在胰腺导管腺癌（PDAC）中有效触发免疫原性铁死亡并同时刺激抗肿瘤免疫反应。为此，使用源自患者的类器官模型和KPC小鼠模型（LSL-KrasG12D /+，LSL-Trp53R172H/+，Pdx-1-Cre）进行了多种分子和生化实验。观察到抑制巨噬细胞趋化蛋白（MCP）可抑制泛素折叠修饰体（UFM）化的pirin（PIR），后者是UFM1新识别的底物，从而降低GPX4（铁死亡标志物）的转录，并促进HMGB1（一种损伤相关的分子模式）的细胞质运输。GPX4缺陷触发铁死亡，且预先积累的细胞质HMGB1迅速释放。HMGB1的这种改变的释放模式有助于促进巨噬细胞向促炎症的M1型极化。因此，治疗性抑制MCP可通过刺激铁死亡和激活抗肿瘤的促炎M1型巨噬细胞产生双重抗肿瘤效果。为特异性沉默MCP而开发的纳米系统是治疗PDAC的有希望的工具。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38593415/）2024-04

综上所述，UFM化修饰（UFMylation）作为一种关键的蛋白质翻译后修饰方式，对于细胞应激反应、疾病进展及免疫调节具有深远影响。研究其基本机制、探索与疾病的关联，并开发针对其关键酶和调节因子的治疗方法，为治疗神经退行性疾病、癌症等疾病提供新的策略。此外，利用先进技术如单细胞测序和高通量筛选，以及跨学科合作，可以加深对UFMylation在生物体中的作用和调控网络的理解，推动生物医学研究及新药开发进一步进展。