国自然热点：中山大学附属第一医院团队带你揭秘肾细胞癌治疗新突破点

中山大学附属第一医院张家兴及其团队2024年2月21在Cancer research杂志上在线发表题为“PABPC1L Induces IDO1 to Promote Tryptophan Metabolism and Immune Suppression in Renal Cell Carcinoma”文章，揭示PABPC1L作为关键调控因子对肾细胞癌的免疫抑制作用。

文章链接: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38382068/

1.检测磷酸化蛋白的表达；

2.临床前模型模拟体内细胞毒性实验；

3.Tissue faxs assay 检测蛋白质或RNA在组织中的表达；

4.采用两种不同的数据库（TCGA、checkmate）.

一、PABPC1L预后因素与免疫抑制有关

在肾细胞癌中，PABPC1L的高表达与患者的不良预后显著相关。这种高表达状态可能通过抑制肿瘤免疫反应来影响预后，其中一个潜在的机制是诱导调节性T细胞（Treg）的浸润。进一步分析表明，PABPC1L高表达且伴随Treg浸润水平升高的患者群体，其预后表现最为糟糕。相比之下，PABPC1L的低表达状态则能够消除Treg浸润对预后的不利影响，提示PABPC1L在肾细胞癌中的表达水平可能成为评估患者预后和制定治疗策略的重要参考指标。

二、PABPC1L耗竭增强肾细胞癌的抗肿瘤免疫反应

PABPC1L作为关键调控因子，主要通过调节肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，显著影响肾细胞癌（RCC）的生长进程。研究揭示，PABPC1L的缺失能够有效增强小鼠RCC模型的抗肿瘤免疫反应，从而抑制肿瘤的生长。与此相反，当PABPC1L在人RCC细胞中呈现高表达时，其会抑制抗肿瘤免疫的功效，可能加剧肿瘤的进展。因此，PABPC1L的表达水平对于RCC的免疫状态及肿瘤生长具有重要影响，深入探索其调控机制将为肾细胞癌的治疗提供新的思路与策略。

三、PABPC1L在RCC中的表达与肿瘤内Tregs浸润和免疫抑制有关

在肾细胞癌患者中，观察到PABPC1L高表达与肿瘤组织内三级淋巴结构中调节性T细胞（Tregs）的显著浸润水平升高密切相关。进一步研究揭示，在高表达PABPC1L的细胞群体中，效应T细胞亚群的占比明显下降，表明PABPC1L可能抑制了抗肿瘤免疫反应中的关键效应细胞。此外，PABPC1L还通过降低CD8+ T细胞的细胞毒性，导致T细胞分化偏向于功能障碍的发育轨迹，进一步削弱了抗肿瘤免疫效果。这些发现不仅揭示了PABPC1L在肾细胞癌中调控免疫微环境的具体机制，也为开发针对PABPC1L的免疫治疗策略提供了重要的理论依据。

四、PAPBC1L通过JAK-STAT-IDO1途径调节RCC中Tregs的浸润

PABPC1L这种RNA结合蛋白能够通过JAK2相关通路上调肿瘤细胞中IDO1的表达，从而促进免疫抑制性的Tregs在肿瘤微环境中渗透和富集，有利于肿瘤逃逸免疫监视和进展

五、PABPC1L通过促进JAK2 mRNA的稳定性和翻译直接调节JAK2的表达

PAPC1L通过保护和促进JAK2 mRNA翻译发挥其活性。

六、JAK2-STAT1信号传导通过正反馈回路促进RCC中PABPC1L的上调

通过PAPC1L表达升高的JAK2-STAT1参与了一个正反馈回路，以促进肾细胞癌中PAPC1L的转录。

七、在PDX模型中，对PABPC1L表达的抑制以IDO1依赖的方式克服了免疫抑制，并增强了ICB的反应性

PABPC1L通过IDO1依赖的免疫抑制机制调节TRP代谢，是肾细胞癌的潜在治疗靶点。抑制PABPC1L可增强PD-1阻断疗法的疗效，有望提高RCC免疫治疗的效果。